引言

国际脂肪治疗与科学联合会 (IFATS) 感谢有机会提交以下意见，以补充其先前在 2016 年 9 月 12 日至 13 日举行的关于 2014-2015 年 HCT/P 指南草案的公开听证会上提交的书面意见和最近提供的证词，这些意见涉及：a) 最小操作；b) 相同的手术程序；c) 脂肪组织；以及 d) 同源使用。

国际金融资产证券化系统（IFATS）概述

国际脂肪治疗与科学联合会（IFATS）
莱姆路45号 – 304室
美国新罕布什尔州汉诺威，邮编 03755
Tel: 1-603-643-2325, Fax: 1-603-643-1444

日期： 2016 年 9 月 26 日

寄往：
案卷管理处 (HFA–305)
食品和药物管理局
费舍尔巷5630号，1061室
Rockville, MD 20852

关于：FDA-2014-D-1856 – 对 2014-2015 年草案指南的意见，涉及以下内容：

• FDA-2014-D-1584号案卷： “21 CFR 1271.15(b) 项下的相同手术程序例外：关于例外范围的问答；行业指南草案”
• FDA-2014-D-1696号案卷： “对人类细胞、组织以及细胞和组织制品进行最小程度的操作；行业和食品药品监督管理局工作人员指南草案”
• FDA-2014-D-1856号案卷： “源自脂肪组织的人类细胞、组织及细胞和组织制品：监管考量；行业指南草案”
• FDA-2015-D-3581号案卷： “人类细胞、组织及细胞和组织产品的同源利用；行业和FDA工作人员指南草案”

致力于推进基于脂肪组织的疗法

国际脂肪组织科学研究所 (IFATS) 致力于以负责任的方式推进新型脂肪疗法的科学研究和转化应用，并确保患者安全。IFATS 由脂肪干细胞生物学家和临床科学家于 2003 年创立，旨在推进脂肪组织生物学及其在临床治疗应用中的转化。

IFATS的全球影响力和专业知识

目前，IFATS的会员遍布北美、欧洲、非洲、中东、亚洲、澳大利亚以及中南美洲的40个国家。会员包括基础科学家、转化研究人员、临床医生以及监管机构和生物技术代表。IFATS与多家知名期刊保持合作关系。 干细胞 以及 干细胞转化医学并参与了该出版物中对脂肪来源细胞的定义。 细胞疗法.

FDA指导草案审查

凭借这些专业知识，IFATS 已认真审阅了这 4 份指导草案。IFATS 恳请 FDA 重新考虑并修改这 4 份 HCT/P 指导草案，具体如下：

建议使用

建议一：基于细胞的风险

根据制造商对患者的预期用途，解释和评估 HCT/P 的同源用途和最小操作。

建议二：提供者风险

通过干预医疗服务提供者的行为来降低医疗服务提供者自身造成的风险。

建议三：识别结构性功能和非结构性功能

认识到脂肪组织 HCT/Ps 具有结构性和非结构性功能，并根据制造商在患者中的预期用途进行调节。

建议 4：修订最小操作和同源使用评估

修改最小操作和同源利用的评估方法，使其适用于脂肪组织的特定应用。

结语

国际脂肪组织疗法联合会（IFATS）致力于与美国食品药品监督管理局（FDA）合作，共同应对HCT/P疗法监管方面的挑战。我们恳请FDA代表与我们会面，讨论这些问题以及其他与脂肪组织疗法的推进和监管相关的问题。

谨代表IFATS呈上：

Adam J. Katz，医学博士，美国外科医师学会会员
国际金融科技协会（IFATS）监管事务委员会主席兼IFATS联合创始人
佛罗里达州大学医学院
教授
整形外科研究主任，生物创新与转化治疗实验室
外科系整形外科

IFATS董事会

• 布鲁斯·邦内尔博士 – 美国杜兰大学
• 路易斯·卡斯蒂拉博士 – 法国图卢兹大学
• 悉尼·科尔曼，医学博士 – 纽约大学和匹兹堡大学 / 美国
• Julie Fradette，博士 – 拉瓦勒大学 / 加拿大
• 威廉·富特雷尔，医学博士 – 美国匹兹堡大学创始董事会
• 马可·赫尔德博士 – 阿姆斯特丹自由大学医学中心 / 荷兰
• Adam J. Katz，医学博士，美国外科医师学会会员 – 美国佛罗里达大学创始董事会
• 拉蒙·卢尔，医学博士，哲学博士 – 巴塞罗那大学创始委员会/西班牙
• 凯西·马拉博士 – 美国匹兹堡大学
• 里卡多·罗德里格斯，医学博士 – 总裁（2016 年），私人执业 / 约翰·霍普金斯大学 / 美国
• Peter Rubin，医学博士，美国外科医师学会会员 – 匹兹堡大学创始委员会主席、董事会主席 / 美国
• 斯图尔特·K·威廉姆斯博士 – 路易斯维尔大学 / 美国

普通成员

• 杰夫·金布尔，医学博士，哲学博士 – Pennington Biomedical / 美国
• 基思·马奇，医学博士，哲学博士 – 印第安纳大学 / 美国

国际细胞、组织和细胞及组织制品监管联合会（IFATS）关于美国食品药品监督管理局（FDA）监管人类细胞、组织及细胞和组织制品的建议

引言

国际食品与技术协会 (IFATS) 认识到，FDA 在制定法规方面面临挑战，这些法规既要履行其保护患者和促进创新的双重且相互关联的职责。尽管这些目标是互补而非相互冲突的，但往往难以同时实现。FDA 的三级风险评估框架（§§ 361 – 351）通过使监管力度与造血干细胞移植/血浆疗法的风险程度相匹配，从而平衡了这些考量。

关键监管概念

同源使用和最小程度的操作是决定HCT/P产品是被归类为§361产品（无需上市前批准）还是§351药品、器械和/或生物制品（需要正式上市前批准）的关键因素。§351中“相同手术程序”例外条款的适用性也取决于同源使用和最小程度的操作。

制造商-临床医生面临的挑战

对于大多数生产商和临床医生而言，由于获得上市前批准需要耗费大量时间和金钱，§ 351 分类构成了难以逾越的障碍。在这种情况下，即使造血干细胞移植/血浆疗法使用患者自身细胞和/或能够以更低的风险带来更优的疗效，§ 351 分类实际上也阻碍了安全有效的造血干细胞移植/血浆疗法的获取。同时，对于那些由于造血干细胞移植/血浆的特性、作用机制和使用情况而带来更大风险的疗法而言，§ 351 监管又至关重要。

处理医疗服务提供者不当行为

第二类风险涉及一些不法临床医生，他们以未经证实的疗法为幌子，提供虚假承诺，且缺乏必要的安全措施和培训。医疗服务提供者的不当行为并非造血干细胞移植/血浆疗法所独有，而是渗透到医疗实践的各个领域。尽管如此，国际抗癌协会（IFATS）与美国食品药品监督管理局（FDA）一样，对造血干细胞移植/血浆疗法领域的此类行为深感担忧，并同样决心遏制此类行为。要有效监管与造血干细胞移植/血浆疗法相关的风险，必须认识到并应对其多方面的原因。简而言之：

• 第 351 条和第 361 条适当地试图对 HCT/P 疗法进行监管，使其与不可预测和/或不安全的细胞行为的风险成比例。
• 然而，未经培训的医护人员滥用 HCT/P 疗法的风险是由医护人员的不当行为造成的，而不是细胞的不当行为造成的。

综合风险管理策略

限制造血干细胞移植/血浆（HCT/P）术语定义和应用的解释性指南在限制医疗服务提供者风险方面作用有限。此外，限制性、不准确或不精确的定义和解释本身也会带来风险，例如限制患者获得治疗的机会，以及剥夺患者通过知情同意流程评估风险的权利。因此，国际肿瘤治疗协会（IFATS）建议美国食品药品监督管理局（FDA）采取一项总体性的两部分策略，重点关注HCT/P的两类风险：一类是与细胞行为相关的风险，另一类是与医疗服务提供者行为相关的风险。

建议使用

建议一：基于细胞的风险

根据制造商在患者中的预期用途，解释和评估造血干细胞移植/血浆（HCT/P）的同源用途和最小操作。解释指南应以特定成分（即细胞类型和/或基质或其他成分）的功能和/或特性为基础，这些功能和/或特性与制造商和临床医生在患者中的预期用途相关。

建议二：提供者风险

为了降低医疗服务提供者造成的风险，FDA 应该与 IFATS 和类似的组织合作，借鉴和补充现有的联邦和州认证、注册和类似措施，从而针对医疗服务提供者的行为进行干预。

建议的详细解释

建议一：基于细胞的风险

关于同源使用、最小操作、相同手术程序和脂肪组织的四份指导草案，旨在通过阐明FDA对同源使用和最小操作的解释，来“提高利益相关者对21 CFR 1271的理解”。然而，正如2016年9月12日至13日举行的首轮公众意见征询和随后的公开听证会所表明的那样，这些指导草案并未澄清适用的法规，反而增加了理解和遵守这些法规的难度。草案中引入的新定义错误也加剧了而非降低了患者的风险。

IFATS 恳请该机构澄清同源使用和最小操作的定义和应用，将二者分别解释为指特定细胞类型和/或基质或其他成分的特征，这些特征与制造商在患者中的预期用途相关。

同源用途定义：

21 CFR 1271.3(c): 同源使用是指用 HCT/P 对受体的细胞或组织进行修复、重建、替换或补充，该 HCT/P 在受体中执行与供体相同的基本功能。

建议指南：

本节中使用的“在受体中执行与供体中相同的基本功能”应解释为指治疗/产品的特定成分的一项或多项功能，反映出供体组织中与制造商预期在患者中的用途相关的特定细胞类型和/或特定基质或其他成分。

最小操作定义：

21 CFR 1271.3(f) 最小操作是指：

• 对于结构组织，其处理方式不会改变组织与重建、修复或替代用途相关的原始特征；
• 对于细胞或非结构性组织，进行不会改变细胞相关生物学特性的处理。

建议指南：

本节中使用的“相关”特征应解释为供体组织中特定细胞类型和/或特定基质或其他成分的特征，这些特征与制造商在患者中的预期用途相关。

理由：

纳入并依据制造商的预期用途，可使同源用途和最小程度操作的解释和定义与法定指令相协调，从而将药品、器械和生物制品的监管建立在制造商的预期用途之上。将相关特征定义为“供体组织中特定细胞类型和/或基质或其他成分的特征，这些特征参与和/或与制造商在患者中的预期用途相关”，通过坚持使用造血干细胞移植/血浆（HCT/P）治疗特定作用机制必须有合理且科学依据，从而促进患者安全。这一澄清平衡了FDA的双重职责：既要保护患者免受不必要的安全风险，又要促进HCT/P疗法的持续供应和发展。

非同源用法示例：

用于实现制造商预期在患者体内产生特定代谢或全身效应（例如，降低糖尿病患者的胰岛素水平）的脱细胞脂肪基质是非同源的，因为脱细胞基质与代谢或全身活性无关。

结语

采取这一两步策略可以更全面、更有效地控制风险，从而更好地履行 FDA 保护患者和促进 HCT/P 疗法普及的双重且相互关联的义务。

FDA法规和IFATS认可简介

国际食品技术评估研究所 (IFATS) 认可 FDA 在造血干细胞移植/血浆 (HCT/P) 领域中对患者保护和创新促进的双重作用。平衡这些目标至关重要，但也极具挑战性。

了解FDA的风险评估框架

FDA 的 § 361 – § 351 框架根据风险等级对 HCT/P 疗法进行分类，受到同源使用和最小操作等概念的影响。

监管分类对获得造血干细胞移植/血浆疗法的影响

同源用途和最小程度的改造决定了 HCT/P 是属于 § 361（无需上市前批准）还是 § 351（需要上市前批准），从而影响可及性和创新性。

HCT/P疗法中医疗服务提供者不当行为的风险

一些不法医生提供未经证实的疗法，构成重大风险。规范医疗服务提供者的行为对于保障患者安全和监管效力至关重要。

国际金融分析服务协会（IFATS）风险缓解建议

建议一：基于细胞的风险：解读同源物使用和最小操作

IFATS 建议根据制造商的预期用途，明确同源用途和最小加工的定义，以提高监管清晰度和患者安全。

建议二——基于提供者的风险：针对提供者的行为

与 IFATS 和其他机构合作，加强认证和监督机制，可以有效降低与医疗服务提供者不当行为相关的风险。

建议#3——脂肪组织HCT/Ps的监管范围

将脂肪组织的定义扩大到包括结构性和非结构性功能，符合生物学准确性和监管意图。

结论：提高患者获得造血干细胞移植/血浆疗法的安全性和可及性

国际造血干细胞移植协会 (IFATS) 敦促美国食品药品监督管理局 (FDA) 采取综合战略，解决基于细胞和基于提供者的风险，以维护患者安全并促进造血干细胞移植/血浆疗法的创新。

根据制造商的预期用途来监管HCT/P的风险

对人类细胞、组织及细胞和组织制品（HCT/Ps）的风险进行监管，与其在患者中的预期用途和作用机制密切相关。这确保了有效的监管监督和评估。

监管框架：第 351-361 条

根据《联邦法规》第351-361条，对HCT/Ps的监管取决于对产品风险等级的评估。该评估的核心是同源用途和最小程度加工的标准。

同源用途的定义（21 CFR 1271.3(c)）

同源移植是指用造血干细胞移植/血浆（HCT/P）修复、重建、替换或补充受体细胞或组织，使其发挥与供体细胞相同的基本功能。

最小操作标准（21 CFR 1271.3(f)）

对结构性组织的最小程度操作是指在处理过程中保留组织原有特性，以确保其在修复、重建或替代中的应用。对于非结构性组织，最小程度操作是指保留其相关的生物学特性。

对脂肪组织的影响

将脂肪组织完全归类为结构性组织忽略了其非结构性功能，限制了根据第 361 条标准进行的评估，并阻碍了风险评估。

相同手术程序例外

第 351 条“相同外科手术程序”例外仅适用于符合同源用途和最小操作标准的 HCT/P，影响非结构性脂肪应用。

建议四：修订评估标准

国际脂肪组织协会 (IFATS) 敦促美国食品药品监督管理局 (FDA) 重新考虑有关同源使用和最小操作标准的特定脂肪组织应用。

示例 A：脂肪组织的脱细胞化

脂肪组织脱细胞化用于结构用途应被视为符合第 351 和 361 条规定的最小操作。

示例 B：脂肪在乳房手术中的结构性应用

由于脂肪组织在恢复乳房形态方面具有结构功能，因此将其用于隆胸手术应被视为同源利用。

示例 C：基质血管成分 (SVF) 用于非结构性用途

从脂肪组织中提取 SVF 保留了对非结构性应用至关重要的非结构性成分，符合最小操作和同源使用标准。

结论和行动呼吁

IFATS 请求 FDA 修改 HCT/Ps 的指导草案，使其与脂肪组织应用的科学理解和临床实践相一致。

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